가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단, 

갑상선암 정밀진단 위한 NTRK 유전자 융합 진단 알고리즘 개발 

- 면역조직화학염색법, 디지털병리 및 차세대염기서열 분석으로 

다양한 유전자 융합과 조직병리학적 특징 간 상관관계 분석 -
 - 국내 최초 갑상선암 맞춤형 유전자검사 키트 Thy-Chase panel 활용 -

△ 정찬권 교수(왼쪽)와 이현 교수 

가톨릭대학교 가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단 초정밀의학사업단 정찬권 교수(교신저자, 서울성모병원 병리과)와 이현 교수(제1저자, 서울성모병원 병리과) 연구팀이 갑상선암의 정밀 진단을 위한 새로운 알고리즘을 개발하고, 이를 활용한 맞춤형 유전자 검사법의 유효성을 입증했다.

 갑상선유두암종은 가장 흔한 갑상선암의 한 종류로, 일부 환자에게서는 NTRK 유전자 변이가 발생할 수 있다. NTRK 유전자는 우리 몸에서 신경세포의 성장과 신호 전달을 돕는 역할을 하지만, 특정한 돌연변이가 생긴 경우 암을 유발할 수 있다. 연구팀은 갑상선유두암종에서 NTRK 융합 유전자 검출을 위한 pan-TRK( 면역조직화학염색법)과 조직학적 지표를 활용한 새로운 진단 알고리즘을 개발한 것이다.

 연구팀은 먼저 BRAF p.V600E 변이가 없는 갑상선유두암종을 대상으로 암세포에서 NTRK 유전자 변이를 찾기 위해 pan-TRK(면역조직화학염색법)을 사용했다. 이는 특정한 항체를 이용해 암세포 내 단백질을 염색하는 검사법으로, 세포 내에 변이 단백질이 존재하는지 확인할 수 있다. 또한 차세대염기서열 분석(NGS, Next-Generation Sequencing)이라는 최신 유전자 검사 기술을 활용해 다양한 유전자 융합과 조직병리학적 특징 간의 상관관계를 분석했다.

 연구 결과, pan-TRK 에서 H-score(디지털병리 이미지에서 인공지능 기반 소프트웨어의 분석을 통해 세포 내 단백질 발현 정도를 수치화한 정량적 지표)가 높은 경우 NTRK 유전자 융합 가능성이 크다는 점을 확인했다. 반면, H-score가 110 이하로 낮은 경우에는 조직학적 특징을 추가로 평가하는 것이 진단의 정확도를 높이는 데 도움이 되는 것으로 나타났다.

 특히, NTRK 융합암종에서 나타나는 조직학적 특징으로 ▲여포성 구조(갑상선암 세포가 둥근 주머니 모양으로 배열된 구조), ▲clear cell(암세포의 세포질이 투명하게 보이는 형태), ▲secretory-like cell(분비물을 많이 분비하는 것처럼 보이는 세포), ▲유두상 구조 내 미세소엽형성, ▲사구체 유사구조(glomeruloid structure, 신장의 사구체처럼 암세포가 모여 있는 구조) 등이 확인되었다. 이러한 조직학적 특징을 종합적으로 분석함으로써 NTRK 유전자 변이를 가진 갑상선암을 효율적으로 선별하고 정확히 진단할 수 있음을 확인했다.

 또한 연구팀은 pan-TRK 면역염색에 양성 반응을 보인 일부 환자들에게서 NTRK 유전자 변이뿐만 아니라 RET 및 BRAF 유전자 융합이 존재할 가능성이 있음을 밝혔다. RET 유전자와 BRAF 유전자는 암세포 성장과 관련된 또 다른 중요한 유전자들로, 각각의 변이에 따라 치료 방법이 달라질 수 있다.

 특히 RET 융합암종에서는 ▲편평상피화생(squamous metaplasia, 암세포가 원래 형태에서 변해 편평상피세포 모양으로 바뀌는 현상)과 ▲미세유두세포(dyscohesive/micropapillary cells, 세포끼리 잘 붙어 있지 않고 흩어진 작은 세포들) 등의 특징이 관찰되었다. 연구진은 이러한 조직학적 특징을 활용하면 RET와 BRAF 유전자 변이를 감별할 수 있을 것으로 보았다.

 이번 연구에서 사용된 ‘Thy-Chase panel’은 초정밀의학사업단 정연준 단장(가톨릭대학교 의과대학장, 미생물학교실 교수), 정승현 교수(가톨릭대학교 의과대학 생화학교실), 정찬권 교수 연구팀이 공동 개발한 국내 최초 갑상선암 맞춤형 유전자검사 키트다. 연구 결과, 해당 패널이 NTRK 및 RET 유전자 융합 진단에 효과적으로 활용될 수 있으며, 기존 진단법보다 더욱 정밀한 검사 결과를 제공할 수 있음을 입증했다.

 기존 연구에의 pan-TRK(면역조직화학염색)은 NTRK 융합 유전자 검출을 위한 유용한 선별 도구로 사용되었지만, 비특이적인 양성 반응으로 인해 한계가 있었다. 그러나 이번 연구에서는 pan-TRK H-score와 조직학적 특징을 종합하여 NTRK 및 RET 융합 유전자 검출의 정확도를 높이는 새로운 단계적 진단 알고리즘을 개발함으로써 진단 정확도를 한층 높였다.

 가톨릭대학교 가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단의 지원을 받은 이번 연구는 갑상선암 병리학 분야의 권위 있는 국제학술지 <Endocrine Pathology>(IF=11.3) 3월호에 게재되었으며, 대한갑상선학회 춘계학술대회에서 우수연제상을 수상하는 등 학계에서도 큰 관심을 받고 있다.

 정찬권 교수는 “이번 연구는 갑상선암에서 NTRK 및 RET 융합 유전자를 보다 정밀하게 선별하여 효율적으로 표적 치료로 이어질 수 있는 진단 전략을 제시했다는 점에서 의미가 크다”라며, “향후 연구를 통해 맞춤형 치료의 가능성을 더욱 확대해 나갈 계획”이라고 밝혔다.

△ NTRK 융합 유전자 검출을 위한 진단 알고리즘을 개발 모식도